Author Archives: xsi - Page 165

Рис. 1. Сенесцентные клетки жировой ткани, трансплантированные в организм самки мыши. Донором жировых сенесцентных клеток стала трансгенная мышь, несущая фермент люциферазу, поэтому трансплантированные клетки светятся. Красным обозначена максимальная люминесценция, синим — минимальная. Видно, что клетки оказались в области жировых отложений, то есть достигли своего пункта назначения. Изображение из дополнительных материалов к обсуждаемой статьи в Nature Medicine

Одной из причин старения организма считается накопление старых, или сенесцентных, клеток. Недавнее исследование показало, что пересадка этих клеток молодым мышам ускоряет старение организма. Напротив, избирательное уничтожение сенесцентных клеток с помощью препаратов-сенолитиков улучшает здоровье мышей и продлевает им жизнь. Более того, уже сейчас начинаются клинические испытания сенолитиков для лечения старческих болезней у людей.

В течение жизни организма его клетки постепенно стареют (см. Клеточное старение). Однако под этим понимается не столько возраст клеток (который может быть разным в зависимости от ткани), сколько изменение их активности. Они теряют способность к делению, хуже выполняют свои функции в организме и вместо этого стимулируют воспаление и перестройку тканей. Такие клетки называют «сенесцентными», чтобы не путать старение организма в целом со старением отдельных клеток (см. Клетки голых землекопов стареют не так, как клетки мышей, «Элементы», 28.02.2018). На данный момент не существует однозначного объяснения, почему обычные клетки превращаются в сенесцентные. Вероятно, это происходит в результате действия множества факторов: в ходе делений укорачиваются хромосомы, накапливаются мутации в ДНК и повреждения в белках. Затем, согласно теории гиперфункционирования, если поврежденная клетка продолжает получать сигналы о том, что нужно делиться и расти, чего она сделать уже не может, она становится сенесцентной (M. V. Blagosklonny, 2012. Answering the ultimate question «What is the Proximal Cause of Aging?»).

Обнаружить сенесцентные клетки в организме можно несколькими способами. Например, часто используют окраску на ассоциированную со старением бета-галактозидазу — фермент, активность которого изменяется в сенесцентных клетках. Другой вариант — измерять активность генов, блокирующих клеточную гибель: ведь сенесцентные клетки, подобно раковым, несут в себе множество повреждений и, чтобы не погибнуть, должны быть устойчивы к апоптозу (программируемой клеточной гибели). Наконец, третий вариант — обратить внимание на вещества, которые эти клетки выделяют наружу. Оказалось, что это фиксированный набор молекул, специфичный для сенесцентных клеток, — его называют SASP (Senescence-associated secretory phenotype). В него входят, среди прочих, белки-протеазы), расщепляющие межклеточное вещество и запускающие его перестройку, факторы роста для окружающих клеток и провоспалительные сигнальные молекулы (цитокины), привлекающие иммунные клетки.

Влияние SASP на другие клетки в организме оказывается неоднозначным. В небольших дозах оно скорее благоприятное и стимулирует стволовые клетки делиться и обновлять клеточный состав тканей (см. B. Ritschka et al., 2017. The senescence-associated secretory phenotype induces cellular plasticity and tissue regeneration). Но когда белков SASP накапливается много, они действуют на соседние клетки угнетающе, и «заражают их старостью» — соседи тоже становятся сенесцентными (аналогичные процессы описаны и при действии экстрактов старых организмов на клетки молодых, см. Экстракт из старых сородичей ускоряет старение, «Элементы», 20.02.2017).

Авторы обсуждаемой статьи проверяли влияние сенесцентных клеток на старение мышей. Для этого они забирали жировые стволовые клетки одной мыши (поскольку такие клетки хорошо приживаются при пересадке), вызывали в них старение (двумя способами — с помощью облучения или с помощью токсических веществ, нарушающих синтез ДНК) и трансплантировали другой мыши. Чтобы отслеживать судьбу пересаженных клеток, в качестве мыши-донора использовали трансгенное животное, производящее люциферазу — биолюминесцентный фермент. На рис. 1 можно видеть, как с помощью люциферазы отследили место расположения трансплантированных клеток в организме мыши; они сохранялись там в течение примерно 40 дней.

Здоровье мышей оценивали по множеству параметров: максимальная скорость бега, мышечная сила (при захвате предметов), физическая выносливость (время, в течение которого мышь может бежать по беговой дорожке и висеть на проволоке), интенсивность дневной активности, потребление еды и масса тела. Не все эти параметры изменялись при трансплантации сенесцентных клеток по сравнению с трансплантацией здоровых клеток или уколами чистого раствора для инъекций (рис. 2). Но некоторые показали значительное снижение (например, скорость бега или сила захвата). Это позволяет авторам говорить о том, что сенесцентные клетки действительно ухудшают здоровье организма, в который попадают. При этом 200 000 клеток недостаточно, чтобы вызвать серьезное ухудшение, а начиная с 500 000 клеток изменения становятся достоверными. Пересчитав это на общее количество клеток в организме мыши, авторы заключили, что одной сенесцентной клетки на 7–15 тысяч клеток в теле (0,01–0,03%) или одной из 350 клеток в жировой ткани (0,28%) достаточно, чтобы вызвать видимые ухудшения здоровья (такие как снижение скорости бега или силы захвата).

Смотреть далее